De oorspronkelijke kern van de handschriftencollectie die de Koninklijke Bibliotheek van België vandaag de dag herbergt, bestaat uit een belangrijk deel van de oude Librije van de hertogen van Bourgondië.
Deze verzameling wordt sinds de middeleeuwen terecht als één van de meest prestigieuze bibliotheken van de westerse wereld beschouwd.
Begonnen onder Filips de Stoute en vervolgens overgedragen aan diens erfgenamen, Jan zonder Vrees en Filips de Goede, telde de verzameling bij de dood van Karel de Stoute niet minder dan 950 volumes. Ongeveer 270 van deze werken worden vandaag nog in het Handschriftenkabinet bewaard. De Librije van Bourgondië gaat vervolgens door erfenis over op Maria van Bourgondië, Karel V en Filips II. Deze laatste richt op 12 april 1559 de Koninklijke Bibliotheek van de Nederlanden op, die als een rechtstreekse voorloper van de huidige Koninklijke Bibliotheek van België kan worden bestempeld.

De opheffing van de jezuïetenorde in 1773 brengt een belangrijke aangroei van de collecties met zich mee. Tientallen codices die de orde in onze gewesten had verzameld, komen in de verzamelingen van de nieuwe bibliotheek terecht.
De periode van rust en expansie is evenwel van korte duur. In 1794 brengen de commissarissen van de Franse Republiek een groot deel van de "bourgondische" handschriften over naar Parijs. Het zal tot 1816 en het Congres van Wenen duren vooraleer de door Frankrijk in beslag genomen handschriften naar Brussel zullen terugkeren. Sommige werken blijven echter in Parijs achter, terwijl andere -die oorspronkelijk geen deel uitmaakten van de Bourgondische Bibliotheek- de omgekeerde weg volgen.
De daaropvolgende jaren zijn minder woelig.
Door aankoop en schenkingen worden de collecties van het Handschriftenkabinet aangevuld. In 1837 verwerft de Belgische staat de bibliotheek van Charles van Hulthem, die uit ongeveer 1100 codices bestaat, waarvan er sommige voor de studie van de Middelnederlandse literatuur van essentieel belang zijn. Tussen 1839 en 1953 kan het Handschriftenkabinet zijn collectie met ongeveer 11.000 volumes uitbreiden. Het betreft middeleeuwse werken, maar ook archiefstukken uit de 16de, 17de en 18de eeuw en een groot aantal teksten en autografen van Belgische schrijvers en kunstenaars. Vanaf de jaren zestig worden er eveneens elk jaar nieuwe aanwinsten genoteerd, die zowel tot het literaire, als tot het historische domein behoren.